Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての化合物および組成物

专利摘要:
本発明は、化合物、該化合物を含む医薬組成物、ＧＰＲ１１９の活性に関連する疾患または障害を処置または予防するための該化合物の使用方法を提供する。
公开号:JP2011513232A
申请号:JP2010547819
申请日:2009-02-20
公开日:2011-04-28
发明作者:クリストファー・エヌ・カウ；ダニエル・ムトニック；ピエール−イヴ・ミシュリー；フィリップ・ビー・アルパー；ロベルト・エップレ
申请人:アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＩｒｍ，Ｌｌｃ；
IPC主号:C07D207-12

专利说明:

[0001] 関連出願の相互引用
本出願は、米国特許仮出願第61/030,907号(2008年2月22日出願)の優先権の利益を主張している。この出願の全ての開示は、全ての目的について、その全体が、引用により本明細書に組み込まれる。]
[0002] 本発明の背景
本発明の分野
本発明は、化合物、該化合物を含む医薬組成物、ＧＰＲ１１９の活性に関連する疾患または障害を処置または予防するための該化合物の使用方法を提供する。]
背景技術

[0003] 背景
ＧＰＲ１１９は、主に膵臓、小腸、結腸および脂肪組織で発現されるＧタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)である。ヒトのＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満および糖尿病の処置のための標的としての潜在的な有用性を示す。本発明の新規化合物は、ＧＰＲ１１９の活性を調節し、従って、ＧＰＲ１１９関連疾患または障害、例えば、これらに限定されないが、糖尿病、肥満および関連の代謝障害の処置に有用であると予測される。]
[0004] 本発明の概要
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：



[式中、
ｎは、０、１、２および３から選択され；
ｍは、０、１、２、３、４および５から選択され；
ｑは、０および１から選択され；ただし、ｑが１であるときｍはゼロではなく；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｘ４Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５ａ、−Ｘ４Ｃ(Ｏ)ＯＲ５ａ、−Ｘ４ＯＲ５ａ、−Ｘ４Ｃ(Ｏ)Ｒ５ａ、−Ｘ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｘ４ＮＲ５ｃＳ(Ｏ)０−２Ｒ５ａ、−Ｘ４ＮＲ５ｃＣ(Ｏ)ＯＲ５ａ、−Ｘ４ＮＲ５ｃＣ(Ｏ)Ｒ５ａ、および−Ｘ４ＮＲ５ｃＣ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され；ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−１０ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｘ４は、結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ３−６シクロアルキレンから選択され；Ｒ５ｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ５ｃのアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは何れも、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１から３個の基で置換されてもよく；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、ハロ置換Ｃ１−８アルコキシおよびニトロから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｘ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｘ５ＯＣ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｘ５ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｘ５ＯＲ７および−Ｘ５ＮＲ６Ｒ７から独立して選択され；ここで、Ｘ５は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ６は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ７のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、ハロ置換Ｃ１−８アルコキシおよびニトロから独立して選択される１から３個の基で置換されているか；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３とＲ４が結合している炭素と一体となって、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し、該基は、所望により−Ｘ６Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｘ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ８ａ、−Ｘ６ＯＣ(Ｏ)ＯＲ８ａ、−Ｘ６ＮＲ８ａＣ(Ｏ)ＯＲ８ｂ、−Ｘ６ＮＲ８ａＣ(Ｏ)ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｘ６ＮＲ８ａＣ(Ｏ)Ｒ８ｂ、−Ｘ６ＯＲ８ａおよび−Ｘ６ＮＲ８ａＲ８ｂから選択される基で置換されており；ここで、Ｘ６は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される。]
の化合物を提供する。]
[0005] 第２の局面において、本発明は、１種以上の適当な賦形剤と混合した、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。]
[0006] 第３の局面において、本発明は、動物において、ＧＰＲ１１９活性の調節が、疾患の病状および／または症状を予防し、阻止しまたは寛解させ得る疾患を処置する方法であって、該動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体およびその異性体混合物、または、それらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。]
[0007] 第４の局面において、本発明は、ＧＰＲ１１９活性が、疾患の病状および／または症状の一因である疾患を処置する医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。]
[0008] 第５の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体およびその異性体混合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。]
[0009] 本発明の詳細な説明
定義
基として、ならびに他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖、分枝、環状またはスピロであってもよい。Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。]
[0010] “アリール”は、６から１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環の集合を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチルであってもよく、好ましくはフェニルである。“アリーレン”は、アリール基から誘導される二価の基を意味する。“ヘテロアリール”は、１個以上の環員がヘテロ原子である、アリールについて定義された基である。例えば、Ｃ１−１０ヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、１Ｈ−ピリジン−２−オニル、６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルなどを含む。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基を介して連結している、上で記載したアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルは、フェネチル、ベンジルなどを含む。ヘテロアリールはまた、Ｎ−オキシド誘導体、例えば、下記の構造を有するピリジン Ｎ−オキシド誘導体を含む：]
[0011] “シクロアルキル”は、示された数の環原子を含む、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環の集合を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は、示された環炭素の１個以上が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である。)から選択される基によって置き換えられている、本明細書で定義されたシクロアルキルを意味する。例えば、本明細書で本発明の化合物を記載するために用いられるとき、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニルオン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イルなどを含む。]
[0012] ＧＰＲ１１９は、Ｇタンパク質共役受容体１１９(GenBank(登録商標)受付番号AAP72125)を意味し、文献においては、ＲＵＰ３およびＧＰＲ１１６とも呼ばれる。用語ＧＰＲ１１９は、本明細書で用いられるとき、GeneBank受付番号AY288416で見出されるヒトの配列、天然由来の対立遺伝子変異体、哺乳動物のオルソログおよびその組み換え変異体を含む。]
[0013] “ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくは、クロロまたはフルオロを表すが、ブロモまたはヨードであってもよい。]
[0014] “処置する”、“処置すること”および“処置”は、疾患および／またはそれに伴う症候を、寛解するまたは和らげる方法を言う。]
[0015] 好ましい態様の説明
本発明は、化合物、組成物、および、ＧＰＲ１１９活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防し、阻止し、または寛解させ得る疾患を処置する方法であって、該動物に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。]
[0016] 一つの態様において、式Ｉの化合物に関して、ｎは、０および１から選択され；ｍは、０、１、２、３および４から選択され；ｑは、０および１から選択され；ただし、ｑが１であるときｍはゼロではなく；
Ｒ１は、−Ｘ４Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５ａ、−Ｘ４Ｃ(Ｏ)ＯＲ５ａ、−Ｘ４ＯＲ５ａ、−Ｘ４Ｃ(Ｏ)Ｒ５ａ、−Ｘ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｘ４ＮＲ５ｃＳ(Ｏ)０−２Ｒ５ａ、−Ｘ４ＮＲ５ｃＣ(Ｏ)ＯＲ５ａ、−Ｘ４ＮＲ５ｃＣ(Ｏ)Ｒ５ａ、および−Ｘ４ＮＲ５ｃＣ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され；ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−１０ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｘ４は、結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ３−６シクロアルキレンから選択され；Ｒ５ｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ５ｃのアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは何れも、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１から３個の基で置換されてもよく；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、ハロ置換Ｃ１−８アルコキシおよびニトロから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｘ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｘ５ＯＣ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｘ５ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｘ５ＯＲ７および−Ｘ５ＮＲ６Ｒ７から独立して選択され；ここで、Ｘ５は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ６は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ７のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、ハロ置換Ｃ１−８アルコキシおよびニトロから独立して選択される１から３個の基で置換されているか；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３とＲ４が結合している炭素と一体となって、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し、該基は、所望により−Ｘ６Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｘ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ８ａ、−Ｘ６ＯＣ(Ｏ)ＯＲ８ａ、−Ｘ６ＮＲ８ａＣ(Ｏ)ＯＲ８ｂ、−Ｘ６ＯＲ８ａおよび−Ｘ６ＮＲ８ａＲ８ｂから選択される基で置換されており；ここで、Ｘ６は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される。]
[0017] 他の態様において、ｍは、０、１、２、３および４から選択され；ｑは、０および１から選択され；ただしｑが１であるときｍはゼロではなく；Ｒ１は、メチル−スルホニルである。]
[0018] 他の態様において、ｎは、０および１から選択され；Ｒ２は、フルオロ、クロロおよびブロモから選択される。]
[0019] 他の態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｘ５ＯＲ７、−Ｘ５ＯＣ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｘ５ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ７および−Ｘ５ＮＲ６Ｒ７から選択され；Ｒ４は、−Ｘ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｘ５ＯＣ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｘ５ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｘ５ＯＲ７および−Ｘ５ＮＲ６Ｒ７から選択され；ここで、Ｘ５は、結合、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−から選択され；Ｒ６は、水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；Ｒ７は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ピリミジニルおよびベンジルから選択され；ここで、Ｒ７のピリミジニルまたはベンジルは、所望によりメチルおよびエチルから独立して選択される１から３個の基で置換されているか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３とＲ４が結合している炭素と一体となって、ピペリジニルを形成し、該基は、所望により基−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８ａで置換されており；ここで、Ｒ８ａは、水素およびイソプロピルから選択される。]
[0020] 他の態様において、次に掲げるものから選択される化合物である：
(Ｓ)−(３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)メタノール；
(Ｓ)−５−エチル−２−(３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジルオキシ)ピリミジン；
(Ｓ)−２−(３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)エタノール；
(Ｓ)−５−エチル−２−(３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェネトキシ)ピリミジン；
(Ｓ)−３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジルイソプロピルカーボネート；
(Ｓ)−３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェネチルイソプロピル カーボネート；
(Ｓ)−イソプロピル ６−((１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレート；
(Ｓ)−イソプロピル ７−((１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレート；
６−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボン酸イソプロピル；
(Ｓ)−イソプロピル ７−((１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレート；
(Ｓ)−イソプロピル ６−((１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレート；
Ｎ−メチル−１−(４−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)メタンアミン；
Ｎ−メチル−１−(３−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)メタンアミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−(３−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジル)エタンアミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−(３−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジル)プロパン−２−アミン；
エチル(３−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジル)カルバミン酸イソプロピル；
５−エチル−２−(３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェネトキシ)ピリミジン；
３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェネチル イソプロピル カーボネート；
３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジル イソプロピル カーボネート；
５−エチル−２−(３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェネトキシ)ピリミジン；
エチル(４−(４−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ブトキシ)ベンジル)カルバミン酸イソプロピル；
エチル(４−(４−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ブトキシ)フェネチル)カルバミン酸イソプロピル；
メチル(４−(４−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ブトキシ)フェネチル)カルバミン酸イソプロピル；
メチル(４−(４−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ブトキシ)ベンジル)カルバミン酸イソプロピル；および
メチル(４−(３−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)プロポキシ)ベンジル)カルバミン酸イソプロピル。]
[0021] 本発明のさらなる化合物は、下記の実施例および表Ｉに詳述されている。]
[0022] 本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の全ての適当な同位体化合物(variation)を含む。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが通常天然に見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものと定義される。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉを含み、これらに限定されない。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩の特定の同位体化合物は、例えば、放射活性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが組み込まれているものであり、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。特定の例において、製造および検出が容易であるために、３Ｈおよび１４Ｃ同位体が用いられ得る。他の例において、同位体、例えば２Ｈによる置換は、代謝安定性の増大をもたらすという特定の治療上の利点、例えばin vivoでの半減期の増加または必要な投与量の減少を与え得る。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体化合物は、一般的に、適当な反応剤の適切な同位体化合物を用いて、慣用の手順によって製造され得る。]
[0023] 薬理および有用性
本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９の活性を調節し、それ自体、ＧＰＲ１１９の活性が疾患の病状および／または症候の一因である疾患または障害を処置するのに有用である。本発明は、さらに、ＧＰＲ１１９の活性が疾患の病状および／または症候の一因である疾患または障害を処置する医薬の製造に使用するための、本発明の化合物を提供する。]
[0024] II型糖尿病の結果として生じる病理は、標的組織でのインシュリンシグナル伝達の障害、および、膵臓のインシュリン産生細胞が高血糖シグナルに応答して適切な量のインシュリンを分泌する機能の不全である。後者を処置するための現行の治療は、内因性インシュリン貯蔵の放出を引き起こすためのβ細胞ＡＴＰ感受性カリウムチャネル阻害剤、または、外因性インシュリンの投与を含む。これらは何れも血中糖濃度を厳密に正常化せず、双方とも低血糖を誘発するリスクを有し得る。これらの理由から、糖依存性作用で機能する医薬、すなわち糖シグナル伝達増強剤の開発に強い関心が持たれている。このように機能する生理学的シグナル伝達系は、十分に特徴付けられており、腸ペプチドＧＬＰ−ｌ、ＧＩＰおよびＰＡＣＡＰを含む。これらのホルモンは、同族のＧタンパク質共役受容体を介して作用し、膵臓のβ細胞中のｃＡＭＰの産生を刺激する。増加したｃＡＭＰは、空腹時または摂食前の状態の間のインシュリン放出を刺激するようには見えない。しかし、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、電位感受性カリウムチャネルおよび開口放出機構を含む、一連のｃＡＭＰシグナル伝達の生化学的標的は、摂食後の糖刺激に対するインシュリン分泌応答が著しく増大するという方法で修飾される。従って、新規の同様に機能するＧＰＲ１１９を含むβ細胞ＧＰＣＲ類のアゴニストはまた、内因性インシュリン放出を刺激し、その結果、２型糖尿病において、正常血糖を促進する。例えばＧＬＰ−ｌの刺激の結果としてのｃＡＭＰの増大は、β細胞増殖を促進し、β細胞死を阻止し、その結果、島重量を改善することが立証されている。このβ細胞重量に対する正の効果は、インシュリンの産生が不十分である２型糖尿病においても、また、β細胞が不適切な自己免疫応答によって破壊された１型糖尿病においても有益であると期待される。]
[0025] ＧＰＲ１１９を含む数種のβ細胞ＧＰＣＲ類はまた視床下部にも存在し、そこで、それらは空腹、満腹、食物摂取の減少、体重の制御または減少、およびエネルギー消費を調節する。従って、視床下部の回路構成の機能を鑑みて、これらの受容体のアゴニストまたはインバース・アゴニストは、空腹感を軽減し、満腹感を促進し、その結果、体重を調節する。]
[0026] また、代謝性疾患は、他の生理学系に負の影響を及ぼすことも十分に確立されている。従って、しばしば、複数の疾病状態(例えば“シンドロームＸ”における１型糖尿病、２型糖尿病、不適当な耐糖能、インシュリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満または心血管疾患)、または、明らかに糖尿病に続いて起こる続発性疾患(例えば腎臓疾患、末梢神経障害)の同時発症がある。従って、糖尿病性状態の有効な処置は、同様に、かかる相互に関連した疾病状態に有益であると予測される。]
[0027] 本発明の一つの態様は、個体において、代謝性疾患および／または代謝関連障害を処置する方法であって、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法である。該代謝性疾患および代謝関連障害は、高脂血症、１型糖尿病、２型糖尿病、特発性１型糖尿病(Ib型)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)、早発性２型糖尿病(ＥＯＤ)、若年発症型非定型糖尿病(ＹＯＡＤ)、若年発症成人型糖尿病(ＭＯＤＹ)、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠動脈心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞(例えば壊死およびアポトーシス)、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常(ＩＧＴ)状態、空腹時血糖異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インシュリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インシュリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常状態、空腹時血糖異常状態、肥満、勃起不全、皮膚および結合組織障害、足の潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮細胞機能不全および血管コンプライアンス異常から選択され、これらに限定されない。]
[0028] 本発明の一つの態様において、ＧＩＰおよびＰＰＹの濃度増大を誘発するＧＰＲ１１９活性モジュレーターの治療的利益がある。例えば、神経保護、学習および記憶、発作および末梢神経障害。]
[0029] ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１受容体アゴニストは、神経変性疾患および他の神経学的障害の処置に有効であることが示されている。ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４は、ＰＣ１２細胞中の成長因子を取り除いた後の神経突起伸長を刺激し、細胞生存を増加させることが示されている。神経変性の齧歯類のモデルにおいて、ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４は、前脳基底核におけるコリン作動性マーカー活性を回復させる。ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４の中枢への注入はまた、マウスにおいて、アミロイド−βペプチドの濃度を減少させ、培養ＰＣ１２細胞中のアミロイド前駆体タンパク質の量を減少させる。ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、ラットにおいて学習能力を上昇させることが示されており、また、ＧＬＰ−１受容体ノックアウトマウスは、学習行動欠損を示す。ノックアウトマウスはまた、カイニン酸誘発性発作に対する感受性の増加を示し、当該発作は、ＧＬＰ−１受容体アゴニストの投与によって予防できることが示されている。ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４はまた、ピリドキシン誘発性末梢神経変性、すなわち末梢性感覚神経障害の実験モデルを処置するのに有効であることが示されている。]
[0030] グルコース依存性インシュリン分泌刺激ポリペプチド(ＧＩＰ)はまた、海馬前駆細胞の増殖、ならびに、感覚運動協調および記憶認識の向上に対して効果を有することが示されている。]
[0031] 本発明の一つの態様において、ＧＰＲ１１９活性モジュレーターの治療的利益がある。例えばＧＬＰ−２および短腸症候群(ＳＢＳ)。幾つかの動物試験および臨床試験での研究により、ＧＬＰ−２は、腸の順応性に重要な役割を果たす栄養作用に関するホルモンであることが示された。細胞増殖、アポトーシスおよび栄養吸収の制御におけるその役割は、よく証明されている。短腸症候群は、小腸の疾患(例えばクローン病)または手術による一部除去の結果としての、栄養、水およびビタミンの吸収不良によって特徴付けられる。腸の順応性を改善する治療は、この疾患の処置において有益であると考えられる。事実、ＳＢＳ患者における第２相試験により、ＧＬＰ−２アナログであるテヅグルチド(teduglutide)は、液体および栄養の吸収を適度に増大させることが示された。]
[0032] 本発明の一つの態様において、ＧＩＰおよびＰＰＹ濃度の増大を誘発するＧＰＲ１１９活性のモジュレーターの治療的利益がある。例えばＧＬＰ−１、ＧＩＰおよび骨粗鬆症。ＧＬＰ−１は、マウスのＣ細胞株(CA-77)におけるカルシトニンおよびカルシトニン関連遺伝子ペプチド(ＣＧＲＰ)分泌および発現を増加させることが示されている。カルシトニンは、破骨細胞による骨吸収を阻害し、骨格の骨の鉱化を促進する。骨粗鬆症は、骨鉱物密度の減少によって特徴付けられる疾患であり、従って、カルシトニンのＧＬＰ−１により誘発される増加は、治療的に有益であり得る。]
[0033] ＧＩＰは、Ｉ型コラーゲンｍＲＮＡを含む骨芽細胞における新規の骨形成のマーカーの上方制御および骨鉱物密度の増加に関与していることが報告されている。ＧＬＰ−１と同様に、ＧＩＰもまた、骨吸収を阻害することが示されている。]
[0034] 本発明の一つの態様において、ＧＩＰおよびＰＰＹ濃度増大を誘発するＧＰＲ１１９の活性のモジュレーターの治療的利益がある。例えばＰＰＹおよび胃内容排出。島の膵臓ポリペプチド(ＰＰ)細胞上に位置するＧＰＲ１１９は、ＰＰＹの分泌に関与している。ＰＰＹは、胃内容排出および消化器の運動の調節を含む種々の生理学的プロセスに対して著しい効果を有することが報告されている。これらの効果は、消化作用および栄養取り込みを遅らせ、それによって、摂食後の血糖上昇を予防する。ＰＰＹは、海馬の摂食制御ペプチドの発現を変化させることによって、食物摂取を抑制し得る。ＰＰ過剰発現マウスは、食物摂取の減少および胃内容排出速度の減少を伴う、痩せ表現型を示した。]
[0035] 前述に従って、本発明は、さらに、処置を必要とする対象において、上記の疾患または障害の何れかの症候を予防または寛解させる方法であって、該対象に、治療有効量(下記の“投与および医薬組成物”を参照のこと。)の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。上記の使用の何れかにおいて、必要な投与量は、投与方法、処置されるべき特定の状態および望ましい効果に依存して変化する。]
[0036] 投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は、当技術分野で既知の通常の許容される何らかの方法によって、治療有効量で、単独で、または、１種以上の治療薬と組み合わせて投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、用いられる化合物の力価、および他の因子に依存して広く変化し得る。一般的に、全身的に、約０.０３から２.５mg/kg体重の１日用量で与えられるとき、満足のいく結果が示される。より大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて適応される１日投与量は、約０.５mgから約１００mgの範囲であり、便宜的には、例えば４回までの分割投与で、または徐放形で投与される。経口投与に適当な単位投与形は、約１から５０mgの活性成分を含む。]
[0037] 本発明の化合物は、医薬組成物として、何らかの慣用の経路によって、特に、経腸で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは、非経腸で、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、局所で、例えば外用水薬、ゲル、軟膏またはクリームの形態、または鼻用剤または坐剤の形態で投与され得る。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の方法で、混合、造粒または被覆法によって製造され得る。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ)希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤においてはさらにｃ)結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ)崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに／または、ｅ)吸収剤、着色料、風味剤および甘味料と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射可能な組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり得る。そして、坐剤は、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から製造され得る。組成物は、滅菌されていてもよく、かつ／または、アジュバント、例えば保存料、安定剤、湿化剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用塩、および／または緩衝剤を含んでもよい。さらに、組成物はまた、他の治療的に有益な物質を含んでもよい。経皮適応に適切な製剤は、担体と共に、有効量の本発明の化合物を含む。担体は、宿主の皮膚への透過を助けるための、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含んでもよい。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材、所望により担体を伴う化合物、所望により宿主の皮膚への化合物を制御され予め定められた速度で長時間かけて送達するための速度制御障壁、および該デバイスを皮膚へと固定するための手段を含む包帯の形態である。マトリックス経皮製剤もまた用いられ得る。例えば皮膚および眼への局所適応に適当な製剤は、好ましくは、当技術分野に周知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。該製剤は、溶解剤、安定剤、浸透圧増加剤、緩衝剤および保存料を含んでもよい。]
[0038] 本発明の化合物は、１種以上の治療薬と組み合わせて(薬学的組み合わせ)、治療有効量で投与され得る。]
[0039] 例えば、抗肥満剤、食欲低下剤(anorectic agent)、食欲抑制剤(appetite suppressant)および関連の薬剤と、相乗効果を起こし得る。ダイエットおよび／または運動もまた、相乗効果を有し得る。抗肥満剤は、アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソーム・トリグリセリド輸送タンパク質(アポ−Ｂ／ＭＴＰ)阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニンＡ(ＣＣＫ−Ａ)アゴニスト、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤(例えばシブトラミン)、交感神経作動薬、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミン・アゴニスト(例えばブロモクリプチン)、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト(例えばWO 2006/047516に記載された化合物)、メラニン凝集ホルモン・アンタゴニスト、レプチン(ＯＢタンパク質)、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン・アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤(例えばテトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット)、食欲低下剤(例えばボンベシン・アゴニスト)、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣薬(thyromimetic agent)、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子(例えばAxokine(商標))、ヒトアグーチ関連タンパク質(ＡＧＲＰ)、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたはリバース・アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲低下剤(例えば、フェンテルミン、マジンドールなど)およびノルアドレナリン作動性食欲抑制剤(例えばブプロピオン)を含み、これらに限定されない。]
[0040] 本発明の化合物が、他の治療と組み合わせて投与されるとき、併用投与される化合物の投与量は、用いられる併用薬、用いられる特定の薬物、処置される状態などに依存して、当然に変化する。]
[0041] 組み合わせ製剤または組み合わせ医薬組成物は、上で定義された本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および次から選択される少なくとも１種の活性成分、および所望により薬学的に許容される担体を含む：
ａ)抗糖尿病薬、例えばインシュリン、インシュリン誘導体およびミメティック；インシュリン分泌促進物質、例えばスルホニル尿素類、例えばグリピジド、グリブリドおよびアマリール；インシュリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、例えばメグリチニド類(meglitinide)、例えばナテグリニドおよびレパグリニド；インシュリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばPTP-112；ＧＳＫ３(グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３)阻害剤、例えばSB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441およびNN-57-05445；ＲＸＲリガンド、例えばGW-0791およびAGN-194204；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばT-1095；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばBAY R3401；ビグアナイド類、例えばメトホルミン；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１アナログ、例えばエキセンディン−４およびＧＬＰ−１ミメティック；ＤＰＰＩＶ(ジペプチジル・ペプシダーゼIV)阻害剤、例えばDPP728、LAF237(ビルダグリプチン, WO 00/34241の実施例１)、MK-0431、サクサグリプチン、GSK23A；ＡＧＥブレーカー；チアゾリドン誘導体(グリタゾン)、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または、特許出願 WO 03/043985において実施例４の化合物１９として記載された(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばGI-262570；例えばWO 2005044250、WO 2005013907、WO 2004094618およびWO 2004047755に開示されたジアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ(ＤＧＡＴ)阻害剤；]
[0042] ｂ)脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)還元酵素阻害剤、例えば、米国特許第4,231,938号に開示されたロバスタチンおよび関連化合物、ピタバスタチン、例えば米国特許第4,448,784号および第4,450,171号に開示されたシンバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許第4,346,227号に開示されたプラバスタチンおよび関連化合物、セリバスタチン、例えば米国特許第3,983,140号に開示されたメバスタチンおよび関連化合物、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、米国特許第5,753,675号に開示されたロスバスタチンおよび関連のスタチン化合物、リバスタチン(rivastatin)、米国特許第4,613,610号に開示されたメバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ、ＰＣＴ出願 WO 86/03488号に開示されたメバロノラクトン誘導体のインデンアナログ、米国特許第4,647,576号に開示された６−[２−(置換ピロール−１−イル)−アルキル)ピラン−２−オン類およびその誘導体、Searle's SC-45355 (３位置換ペンタン二酸誘導体)ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願 WO 86/07054号に開示されたメバロノラクトンのイミダゾールアナログ、フランス特許第2,596,393号に開示された３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示された２,３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されたメバロノラクトンのナフチルアナログ、例えば米国特許第4,499,289号に開示されたオクタヒドロナフタレン類、欧州特許出願第0,142,146 A2号に開示されたメビノリンのケトアナログ(ロバスタチン)、および米国特許第5,506,219号および第5,691,322号に開示されたキノリンおよびピリジン誘導体；さらに、英国特許第2205837号に開示された本発明における使用に適切なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物；スクアレン合成酵素阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート類；ニコチン酸およびアスピリン；]
[0043] ｃ)抗肥満剤または食欲制御剤、例えばＣＢ１活性化モジュレーター、メラノコルチン受容体(ＭＣ４Ｒ)アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体(ＭＣＨＲ)アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進物質受容体(ＧＨＳＲ)アンタゴニスト、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシン・アンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、および他のプレプログルカゴン誘導ペプチド；ＮＰＹ１またはＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４モジュレーター、副腎皮質刺激ホルモン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３(Ｈ３)モジュレーター、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲγモジュレーター、ＰＰＡＲδモジュレーター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)阻害剤、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アディポネクチン(adinopectin)受容体モジュレーター；β３アドレナリン受容体アゴニスト、例えばAJ9677 (Takeda/Dainippon)、L750355 (Merck)、またはCP331648 (Pfizer)、または米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号および第5,488,064号に開示された他の既知のβ３アゴニスト、甲状腺受容体βモジュレーター、例えばWO 97/21993 (U. CalSF)、WO 99/00353 (KaroBio)およびGB98/284425 (KaroBio)に開示された甲状腺受容体リガンド、WO 2005011655に開示されたＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットまたはATL-962 (Alizyme)、セロトニン受容体アゴニスト(例えば、BVT-933 (Biovitrum))、モノアミン再取り込み阻害剤またはモノアミン放出剤、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロホレクス(cloforex)、クロルテルミン(clortermine)、ピシロレクス(picilorex)、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール、食欲低下剤、例えばトピラマート(Johnson & Johnson)、ＣＮＴＦ(毛様体神経栄養因子)/Axokine(登録商標)(Regeneron)、ＢＤＮＦ(脳由来神経栄養因子)、レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター、フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラマート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、プソイドエフェドリン；]
[0044] ｄ)降圧剤、例えばループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；利尿剤、例えばチアジド誘導体、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロライド；アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤、例えばチオルファン、terteo-チオルファン、SQ29072；ＥＣＥ阻害剤、例えばSLV306；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラト、サムパトリラト(sampatrilat)およびファシドトリル；アンジオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えばアリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、RO 66-1132、RO-66-1168；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤(inotropic agent)、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウム・チャネル・ブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；アルドステロン合成酵素阻害剤；例えばWO 00/01389に開示されたデュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト；]
[0045] ｅ)ＨＤＬ増加化合物；
ｆ)コレステロール吸収調節剤、例えばZetia(登録商標)およびKT6-971；
ｇ)アポ−Ａ１アナログおよびミメティック；
ｈ)トロンビン阻害剤、例えばキシメラガトラン；
ｉ)アルドステロン阻害剤、例えばアナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノン;
ｊ)血小板凝集阻害剤、例えばアスピリン、クロピドグレル重硫酸塩；
ｋ)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ)化学療法剤、例えばアロマターゼ阻害剤、例えばフェマーラ、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍剤、代謝拮抗薬、白金化合物、タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物、例えばＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはイマチニブ(欧州特許出願第EP-A-0 564 409号において実施例２１として記載されたＮ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン)、または、特許出願 WO 04/005281号において実施例９２として記載された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド；および]
[0046] ｍ)５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤、例えば米国特許第5510353号において実施例１３として記載されたテガセロッド、テガセロッドのマレイン酸水素塩、シサプリド、シランセトロン；
ｎ)タバコ乱用処置薬、例えばニコチン受容体部分アゴニスト、塩酸ブプロピオン(商品名Zyban(登録商標)としても知られている)、およびニコチン置換療法；
ｏ)勃起不全処置薬、例えばドーパミン作動薬、例えばアポモルヒネ、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ薬(例えばリタリン(登録商標)、Strattera(登録商標)、Concerta(登録商標)およびAdderall(登録商標))；
ｐ)アルコール依存症処置薬、例えばオピオイド・アンタゴニスト(例えばナルトレキソン(商品名ReVia(登録商標)でも知られている)、およびナルメフェン)、ジスルフィラム(商品名Antabuse(登録商標)でも知られている)、およびアカンプロセート(商品名Campral(登録商標)でも知られている)；さらに、アルコール禁断症状を軽減する薬物、例えばベンゾジアゼピン類、β−ブロッカー、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびガバペンチン(Neurontin(登録商標));]
[0047] ｑ)抗炎症剤(例えばＣＯＸ−２阻害剤)；抗鬱剤(例えば塩酸フルオキセチン(Prozac(登録商標)))；認識改善剤(例えば塩酸ドネペジル(Aircept(登録商標))、および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤)；神経保護剤(例えばメマンチン)；抗精神病薬(例えばジプラシドン(Geodon(登録商標))、リスペリドン(Risperdal(登録商標))、およびオランザピン(Zyprexa(登録商標)))を含む有用な他の薬物；
あるいは、それぞれの場合の薬学的に許容される塩。]
[0048] 本発明はまた、ａ) 本明細書で開示した、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物である第１薬物、および、ｂ) 少なくとも１種の併用薬を含む薬学的組み合わせ、例えばキットを提供する。キットは、投与のための指示書を含み得る。]
[0049] 用語“併用投与”または“組み合わせ投与”などは、本明細書で用いられるとき、選択された複数の治療薬を、一患者に投与することを含むことを意味し、また、該複数の薬物が、必ずしも同時にまたは同じ投与経路で投与されない処置レジメを含むことを意図している。]
[0050] 用語“薬学的組み合わせ”は、本明細書で用いるとき、１種以上の活性成分を混合したまたは組み合わせた結果得られる製品を意味し、複数の活性成分の固定化された組み合わせおよび固定化されない組み合わせの双方を含む。用語“固定化された組み合わせ”は、複数の活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用薬が、共に、１人の患者に、同時に、単一の物または投与形で投与されることを意味する。用語“固定化されない組み合わせ”は、複数の活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用薬が、共に、１人の患者に、別個の形態で、一緒に(simultaneously)、同時に(concurrently)、または特定の時間制限なしで連続して、投与されることを意味する。ここで、これらの投与は、患者の体内に、２種の化合物を治療有効量で提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用する。]
[0051] 本発明の化合物を合成する方法
本発明はまた本発明の化合物の製造方法を含む。記載された反応において、最終生成物中で反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が望ましいとき、反応において望ましくない関与を避けるために、これらを保護する必要があり得る。慣用の保護基は、標準的な方法に従って用いられ得る。例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991 を参照のこと。]
[0052] 下記のスキームにおいて、本発明の化合物を製造する幾つかの方法が例示されている。当業者は、これらの方法が代表例であって、本発明の化合物の全ての方法を包括するものでは全くないことを認識する。スキーム中の基は、式Ｉに記載された通りである。]
[0053] 反応スキームＩ]
[0054] 式Ｉの化合物は、Ｘが適当な脱離基(例えばＦ、Ｃｌ、ＯＴｆなど)である式Iaの求電子剤および式Ibのヒドロキシ−アミンを、適当な溶媒(例えばＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリルなど)中で、適当な塩基(例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３など)の存在下、１００℃付近の高温で反応させ、式Icの中間体を得ることによって合成され得る。次いで、この中間体を、Mitsunobu条件下で処理して(レビューのために、Org. Prep. Proc. Int. 1996, 28(2), 127-164を参照のこと)、望ましいＩを得る。このスキームにおいて、置換基Ｒ１からＲ４は、合成中に担持され得るか、あるいは、その間保護され最終工程で脱保護され得るか、あるいは、前駆体として担持され、この後に官能基化され得る。]
[0055] 反応スキームII]
[0056] あるいは、式Ｉの化合物は、中間体Icを、Ｒがアルキルまたはアリール基であり、Ｘが脱離基(例えばＣｌ、Ｂｒなど)である式IIaのスルホニル化剤と、適当な溶媒(例えばジクロロメタンなど)中、適当な塩基(例えばトリエチルアミン、ピリジンなど)の存在下で反応させ、式IIbの中間体を得ることによって合成され得る。次いで、この中間体を、式Idのフェノールと、適当な溶媒(例えばＮＭＰなど)中、高温(例えば１００から１６０℃)で反応させて、Ｉを得る。このスキームにおいて、置換基Ｒ１からＲ４は、合成中に担持され得るか、あるいは、その間保護され最終工程で脱保護され得るか、あるいは、前駆体として担持され、この後に官能基化され得る。]
[0057] 本発明の化合物の合成の詳細な説明は、下記の実施例に示されている。]
[0058] 本発明の化合物を合成する追加的方法
本発明の化合物は、遊離塩基形の本化合物を、薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として製造され得る。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形の本化合物を、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることによって製造され得る。あるいは、塩形の本発明の化合物は、出発物質または中間体の塩を用いて製造され得る。]
[0059] 遊離酸形または遊離塩基形の本発明の化合物は、それぞれ、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から製造され得る。例えば、酸付加塩形の本発明の化合物は、適当な塩基(例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することによって、対応する遊離塩基に変換され得る。塩基付加塩形の本発明の化合物は、適当な酸(例えば塩酸など)で処理することによって、対応する遊離酸に変換され得る。]
[0060] 酸化されていない形態の本発明の化合物は、還元剤(例えば硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなど)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で処理することによって、本発明の化合物のＮ−オキシドから製造され得る。]
[0061] 本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法によって製造され得る(例えば、さらなる詳細については、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと。)。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物を、適当なカルバミル化剤(例えば１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることによって製造され得る。]
[0062] 本発明の化合物の保護された誘導体は、当業者に既知の方法によって合成され得る。保護基の付加および除去に適用可能な技術の詳細な説明は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999で見出され得る。]
[0063] 本発明の化合物は、簡便には、溶媒和物(例えば水和物)として製造され得るか、あるいは、本発明の方法の過程で形成され得る。本発明の化合物の水和物は、簡便には、水性／有機溶媒混合物から再結晶することによって製造され得る。該有機溶媒には、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールが用いられる。]
[0064] 本発明の化合物は、その個々の立体異性体として、本化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分解剤と反応させ、１組のジアステレオアイソマー化合物を形成し、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって製造され得る。エナンチオマーの分割が本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われ得るとき、分離可能な複合体が好ましい(例えば結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは、固有の物理学的性質(例えば融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの相違点を利用することによって分離され得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって分離してもよく、好ましくは、溶解度の違いに基づく分離／分割によって分離され得る。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を起こさない何らかの実用的な方法によって、分割剤と共に回収する。ラセミ混合物からの立体異性体の分離に適用可能な方法のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981で見出され得る。]
[0065] 要約すると、式Ｉの化合物は、以下の工程によって合成され得る：
(ａ)反応スキームＩおよびIIの工程；および
(ｂ) 所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること；
(ｃ) 所望により塩形の本発明の化合物を非塩形に変換すること；
(ｄ) 所望により酸化されていない形態の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換すること；
(ｅ) 所望により本発明の化合物のＮ−オキシドをその酸化されていない形態に変換すること；
(ｆ) 所望により異性体混合物から本発明の化合物の個々の異性体を分離すること；
(ｇ) 所望により誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること；および
(ｈ) 所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体化されていない形態に変換すること。]
[0066] 出発物質の製造が特に記載されていない場合において、該化合物は、既知であるか、あるいは、当業者に既知の方法または下記の実施例で開示された方法と類似の方法で製造され得る。]
[0067] 当業者は、上記の変換が、本発明の化合物の製造方法の単なる代表例であって、他の周知の方法も同様に用いられ得ることを認識する。]
[0068] 実施例
本発明は、さらに、本発明の化合物およびその中間体の製造を説明している下記の実施例によって例示されるが、これらに限定されない。]
[0069] 実施例１
(Ｓ)−イソプロピル６−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレート]
[0070] 工程Ａ：ＤＭＦ(５.２ml)中の、１ａ(１.００ｇ, ５.８mmol)および(Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン(５１８mg, ６.９mmol)の溶液を、Ｋ２ＣＯ３(２ｇ, １４.４mmol)で処理し、１００℃で一夜加熱した。該反応物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、ヘキサン中０〜１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いて、シリカゲルで精製し、１ｂを得た。
ESIMS m/z (M++H+) C11H15NO3Sについての計算値241.1,実測値241.2。]
[0071] 工程Ｂ： 水(３.５ml)およびジオキサン(３.５ml)中の、１ｃの塩酸塩(０.５００ｇ, ２.１mmol)の溶液を、−５℃に冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液(１６４mg, ４.１mmol)で処理した。１Ｍ ＨＣｌを添加することによって、反応物のｐＨを９に調節して、次いで、トルエン中クロロ蟻酸イソプロピルの溶液(２.０５ml, １Ｍ溶液, ２.０５mmol)を滴下した。１Ｍ ＮａＯＨでｐＨを９に再度調節し、該反応物を−５℃で１時間撹拌し、次いで、５０％水性ＮａＯＨで塩基性にした。該反応物をエーテルで２回抽出し、有機物を廃棄した。水相を濃ＨＣｌで酸性にして、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、１ｄを得た。これをさらに精製することなく用いた。
ESIMS m/z (M++H+) C13H17NO3についての計算値236.1,実測値236.1。]
[0072] 工程Ｃ： ＴＨＦ(１ml)中の、１ｂ(５０.０mg, ０.２０７mmol)、１ｄ(４８.８mg, ０.２０７mmol)およびトリフェニルホスフィン(８１.０mg, ０.３０８mmol)の冷却(０℃)した溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル(４８.９μｌ, ０.３１１mmol)で処理し、室温まで温める。該反応物を一夜撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。相を分離して、有機相を乾燥し(Ｍｇ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質を質量分離(mass directed)ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.99 (sept., J = 6.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.70 (m, 3H), 3.57 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
ESIMS [M+H]+ C24H30N2O5Sについての計算値：459.6,実測値：459.1。]
[0073] 実施例２
(Ｓ)−イソプロピル６−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレート]
[0074] 工程Ａ：ＤＭＦ(１３ml)中の、１,２−ジフルオロメチルスルホニルベンゼン(２.４８４ｇ, １２.９２mmol)、３−(Ｒ)−ヒドロキシピロリジン塩酸塩(１.９１７ｇ, １５.５１mmol)およびＫ２ＣＯ３(４.４７ｇ, ３２.３１mmol)の混合物を、１００℃に加熱し、一夜維持した。該反応物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をプールし、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。該粗製の物質をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製し(ＩＳＣＯ, ０〜８０％,ヘキサン中ＥｔＯＡｃ)、アルコールを得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.49 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 8.6, 8.5 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.08 (m, 2H);
ESIMS [M+H]+ C11H15FNO3Sについての計算値：260.3,実測値：260.0。]
[0075] 中間体アルコール(１ｇ, ３.９mmol)のサンプルを、ジクロロメタン(３０ml)およびピリジン(９１５mg, １１.６mmol)で処理した。次いで、該反応物を塩化メタンスルホニル(６６３mg, ５.８mmol)で処理し、一夜撹拌した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで２回抽出した。該有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、ヘキサン中０から１００％酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いてシリカゲルで精製し、２ｂを得た。
ESIMS m/z (M++H+) C12H16FNO5S2についての計算値338.1,実測値338.2。]
[0076] 工程Ｂ：ＤＭＦ(２.５ml)中の、２ｂ(１０１.３mg, ３.０mmol)、１ｄ(７０.６mg, ３.０mmol)および炭酸セシウム(１９５.７mg, ６.０mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で５分間加熱した。次いで、該反応物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をプールし、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。得られた油状物をＨＰＬＣ(マストリガー)によって精製し、２を得た。
ESIMS [M+H]+ C24H29FN2O5Sについての計算値：477.2,実測値：499.1 (M+Na+)。]
[0077] 実施例３
(Ｓ)−イソプロピル６−((１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレート



６−(ヒドロキシメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボン酸イソプロピル(１３０mg, ０.５２mmol)のサンプルを、ＤＣＭ(３ml)、コリジン(９５mg, ０.７８mmol)および無水メタンスルホン酸(１１８mg, ０.６８mmol)で処理し、２時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣を１ｂのエナンチオマー(１９９mg, ０.８３mmol)およびＤＭＦ(２ml)で処理し、続いてＮａＨ(４０mg, １.７mmol)で処理した。１時間撹拌した後、該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(５ml)でクエンチした。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で、そして１Ｍ ＨＣｌで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ヘキサン中０から１００％ 酢酸エチルの直線的濃度勾配を用いてシリカゲルで精製し、標的物質を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.72 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 6.58 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H);
ESIMS m/z (M++H+) C25H32N2O5Sについての計算値473.2,実測値473.2。]
[0078] 実施例４
(Ｓ)−イソプロピル７−((１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレート



アルコールとして７−(ヒドロキシメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボン酸イソプロピルを用いる以外、３と同じ手順に従って、表題物質を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.73 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.57 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H);
ESIMS m/z (M++H+) C25H32N2O5Sについての計算値473.2,実測値473.1。]
[0079] 実施例５
(Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(４−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)メタンアミン



実施例１の工程Ｃと同様の手順に従って、ＴＨＦ(２ml)中の、１ｂ(１１２mg, ０.４６４mmol)、４−ヒドロキシベンズアルデヒド(５６.８mg, .４６５mmol)およびトリフェニルホスフィン(１８２mg, ０.６９３mmol)を、アゾジカルボン酸ジエチル(１１０μｌ, ０.６９７mmol)で処理し、中間体アルデヒドを得た。これを精製することなく先に進める。
ESIMS m/z (M++H+) C18H19NO4Sについての計算値346.1,実測値346.1。]
[0080] 酢酸(４８μｌ)、メタノール(２ml)およびＴＨＦ(０.５ml)中の、中間体アルデヒド(１９２mg, ０.５５６mmol)およびメチルアミン(２.８ml, ＴＨＦ中２.０Ｍ, ０.５５６mmol)の溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(５２.４mg, ０.８３４mmol)で処理し、一夜撹拌した。該反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で、そして飽和ＮａＣｌ(水性)で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を集めて、乾燥させ(Ｍｇ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、質量分離ＨＰＬＣによって精製し、５を得る。
HPLC/MS [M+H]+ C19H25N2O3Sについての計算値：361.5,実測値：361.2。]
[0081] 実施例６
(Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(３−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)メタンアミン：



(Ｓ)−Ｎ−メチル−１−(３−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)メタンアミン：
３−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いる以外、５について記載された手順と同様の手順を用いて、６を得る。
ESIMS [M+H]+ C19H25N2O3Sについての計算値：361.5,実測値：361.2。]
[0082] ５および６について概略した手順を行い、その上適切なアミンに置き換えて、あるいは還元的アミノ化後に通常の操作を行って、下記の化合物が得られた。
表１]
[0083] ]
[0084] ]
[0085] 実施例１４
(Ｓ)−イソプロピルエチル(３−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジル)カルバメート：]
[0086] 工程Ａ： １４ａを用いる以外、１ｄについて記載された手順と同様の手順を用いて、１４ｂを得た。
ESIMS [M+H]+ C11H16NO3についての計算値: 210.1,実測値：210.1。]
[0087] 工程Ｂ：出発物質として１ｂを用いる以外、２ｂについて記載された手順と同様の手順を用いて、１４ｃを得た。
ESIMS [M+H]+ C12H18NO5S2についての計算値：320.0,実測値：320.1。]
[0088] 工程Ｃ： １４ｂおよび１４ｃを用いて、実施例２に記載された手順と同様の手順を用いて、１４ｄを得る。
ESIMS [M+H]+ C22H29N2O5Sについての計算値：433.2,実測値：433.2。]
[0089] 工程Ｄ： ＴＨＦ(１ml)中の中間体１４ｃ(４０mg, ０.０９２mmol)の溶液を、ＮａＨ(１８mg, ０.４６mmol)およびブロモエタン(１０μｌ, ０.１４mmol)で処理し、密封管中、９０℃で１２時間加熱した。該混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ(水性)で洗浄し、次いで、集めて、乾燥させ(Ｍｇ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、質量分離ＨＰＬＣによって精製し、１４を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ =7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.11 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.74 (dd, J = 4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.61 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.11 (s, 3H);
ESIMS [M+H]+ C24H33N2O5Sについての計算値: 461.2,実測値：461.1。]
[0090] １４について概略された手順を行い、その上適切なハロゲン化アルキルに置き換えて、下記の化合物が得られた。
表２]
[0091] 実施例１８
(Ｓ)−３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジルイソプロピルカーボネート]
[0092] 工程Ａ：ＤＭＦ(２.５ml)中の、１８ａ(８４mg, ０.６９mmol)、２ｂ(１５３mg, ０.４５mmol)および炭酸カリウム(１２５mg, ０.９０mmol)の混合物を８０℃に加熱し、一夜維持した。該反応物を１Ｎ ＮａＯＨ(水性)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、ヘキサン中０から１００％ ＥｔＯＡｃの直線的濃度勾配を用いてシリカゲルで精製し、表題の１８ｂを得た。
ESIMS [M+H]+ C18H20FN2O4Sについての計算値：366.1,実測値：366.1。]
[0093] 工程Ｂ： ＴＨＦ(１ml)中の１８ｂ(３０mg, ０.０８２mmol)の溶液を、クロロ蟻酸イソプロピル(９０μｌ, ＴＨＦ中１.０Ｍ, ０.０９０mmol)で、続いてＫＨＭＤＳ(１７４μｌ,トルエン中０.５Ｍ, ０.０９０mmol)で処理し、室温で一夜撹拌した。該反応物を濃縮し、質量分離ＨＰＬＣによって精製し、１８を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.54 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 8.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.89 (sept., J - 6.3 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 11.7, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 6H);
HPLC/MS [M+H]+ C22H27FNO6Sについての計算値：452.2実測値：452.2。]
[0094] 適切なヒドロキシアルキルフェノールに置き換えて、１８について概略された手順を繰り返すことによって、表３の化合物が得られた。
表３]
[0095] 生物学的アッセイ
安定な細胞株の形成
Flp-In-CHO細胞(Invitrogen,カタログ番号R758-07)を、１０％のウシ胎児血清、１％の抗生物質混合物および２ｍＭのＬ−グルタミンを添加したHam's F12培地中で維持する。製造者の指示書に従って、pcDNA5/FRTベクターおよびpOG44ベクター(１：９)中、ヒトのＧＰＲ１１９を含むＤＮＡ混合物で、該細胞をトランスフェクトする。４８時間後、培地を、４００μｇ/mLのハイグロマイシンＢを添加した培地に交換し、安定にトランスフェクトされた細胞の選択を開始する。]
[0096] 安定な細胞株中のサイクリックＡＭＰアッセイ
本発明の化合物の活性を試験するために、Flp-In-CHO-hGPR119細胞を採取し、３％の脱脂ウシ胎児血清を加えたＤＭＥＭ中で再度懸濁する。５μｌの細胞を、384ウェルプレートに、１５,０００細胞／ウェルの密度で播種する。ＩＢＭＸ(３−イソブチル−１−メチル−キサンチン)を細胞に加えて、最終濃度を１ｍＭとし、続いて５００ｎｌの試験される化合物を添加した。細胞を３７℃で３０分間インキュベートする。等量(２０μｌ)のＨＴＲＦ試薬、抗ｃＡＭＰ−クリプテートおよびｃＡＭＰ−ＸＬ６６５を細胞に加える。該プレートを室温で１時間インキュベートして、製造者の指示に従って、ＨＴＲＦリーダーで測定する。]
[0097] 遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、細胞内ｃＡＭＰ濃度を、濃度依存的に増大させる。本発明の化合物は、１×１０−５Ｍから１×１０−１０Ｍの間の、好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ５０を示す。幾つかの本発明の化合物についての具体的なＥＣ５０データを下記の表に示す。]
[0098] 生物学的活性の表]
実施例

[0099] 本明細書に記載された実施例および態様は、例示の目的のためのみであり、それに照らした種々の修正または変更が当業者に示唆され、そしてそれらは本明細書の精神および範囲ならびに請求の範囲に含まれることは理解されるべきである。本明細書に引用された全ての文献、特許および特許明細書は、全ての目的について、言及することによって本明細書に組み込まれる。]

权利要求:

請求項1
式Ｉ：[式中、ｎは、０、１、２および３から選択され；ｍは、０、１、２、３、４および５から選択され；ｑは、０および１から選択され；ただし、ｑが１であるときｍはゼロではなく；Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｘ４Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５ａ、−Ｘ４Ｃ(Ｏ)ＯＲ５ａ、−Ｘ４ＯＲ５ａ、−Ｘ４Ｃ(Ｏ)Ｒ５ａ、−Ｘ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｘ４ＮＲ５ｃＳ(Ｏ)０−２Ｒ５ａ、−Ｘ４ＮＲ５ｃＣ(Ｏ)ＯＲ５ａ、−Ｘ４ＮＲ５ｃＣ(Ｏ)Ｒ５ａ、および−Ｘ４ＮＲ５ｃＣ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され；ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−１０ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｘ４は、結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ３−６シクロアルキレンから選択され；Ｒ５ｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ５ｃのアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは何れも、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１から３個の基で置換されてもよく；Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、ハロ置換Ｃ１−８アルコキシおよびニトロから選択され；Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｘ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｘ５ＯＣ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｘ５ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｘ５ＯＲ７および−Ｘ５ＮＲ６Ｒ７から独立して選択され；ここで、Ｘ５は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ６は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ７のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、ハロ置換Ｃ１−８アルコキシおよびニトロから独立して選択される１から３個の基で置換されているか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３とＲ４が結合している炭素と一体となって、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し、該基は、所望により−Ｘ６Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｘ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ８ａ、−Ｘ６ＯＣ(Ｏ)ＯＲ８ａ、−Ｘ６ＮＲ８ａＣ(Ｏ)ＯＲ８ｂ、−Ｘ６ＮＲ８ａＣ(Ｏ)ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｘ６ＮＲ８ａＣ(Ｏ)Ｒ８ｂ、−Ｘ６ＯＲ８ａおよび−Ｘ６ＮＲ８ａＲ８ｂから選択される基で置換されており；ここで、Ｘ６は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される。]の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
請求項2
ｎが、０および１から選択され；ｍが、０、１、２、３および４から選択され；ｑが、０および１から選択され；ただし、ｑが１であるときｍはゼロではなく；Ｒ１が、−Ｘ４Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５ａ、−Ｘ４Ｃ(Ｏ)ＯＲ５ａ、−Ｘ４ＯＲ５ａ、−Ｘ４Ｃ(Ｏ)Ｒ５ａ、−Ｘ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｘ４ＮＲ５ｃＳ(Ｏ)０−２Ｒ５ａ、−Ｘ４ＮＲ５ｃＣ(Ｏ)ＯＲ５ａ、−Ｘ４ＮＲ５ｃＣ(Ｏ)Ｒ５ａ、および−Ｘ４ＮＲ５ｃＣ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され；ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−１０ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｘ４が、結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ３−６シクロアルキレンから選択され；Ｒ５ｃが、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ５ｃのアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが何れも、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１から３個の基で置換されてもよく；Ｒ２が、ハロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、ハロ置換Ｃ１−８アルコキシおよびニトロから選択され；Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｘ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｘ５ＯＣ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｘ５ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｘ５ＯＲ７および−Ｘ５ＮＲ６Ｒ７から独立して選択され；ここで、Ｘ５が、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ６が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ７が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ７のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、所望によりハロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、ハロ置換Ｃ１−８アルコキシおよびニトロから独立して選択される１から３個の基で置換されているか；あるいは、Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３とＲ４が結合している炭素と一体となって、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し、該基が、所望により−Ｘ６Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｘ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ８ａ、−Ｘ６ＯＣ(Ｏ)ＯＲ８ａ、−Ｘ６ＮＲ８ａＣ(Ｏ)ＯＲ８ｂ、−Ｘ６ＯＲ８ａおよび−Ｘ６ＮＲ８ａＲ８ｂから選択される基で置換されており；ここで、Ｘ６が、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される、請求項１に記載された化合物。
請求項3
ｍが、０、１、２、３および４から選択され；ｑが、０および１から選択され；ただし、ｑが１であるときｍはゼロではなく；Ｒ１がメチル−スルホニルである、請求項２に記載された化合物。
請求項4
ｎが、０および１から選択され；Ｒ２が、フルオロ、クロロおよびブロモから選択される、請求項３に記載された化合物。
請求項5
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｘ５ＯＲ７、−Ｘ５ＯＣ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｘ５ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ７および−Ｘ５ＮＲ６Ｒ７から選択され；Ｒ４が、−Ｘ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｘ５ＯＣ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｘ５ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｘ５ＯＲ７および−Ｘ５ＮＲ６Ｒ７から選択され；ここで、Ｘ５が、結合、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−から選択され；Ｒ６が、水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；Ｒ７が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ピリミジニルおよびベンジルから選択され；ここで、Ｒ７のピリミジニルまたはベンジルは、所望によりメチルおよびエチルから独立して選択される１から３個の基で置換されているか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３とＲ４が結合している炭素と一体となって、ピペリジニルを形成し、該基は、所望により基−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８ａで置換されており；ここで、Ｒ８ａが、水素およびイソプロピルから選択される、請求項４に記載された化合物。
請求項6
次に掲げるものから選択される、請求項５に記載された化合物：(Ｓ)−(３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)メタノール；(Ｓ)−５−エチル−２−(３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジルオキシ)ピリミジン；(Ｓ)−２−(３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)エタノール；(Ｓ)−５−エチル−２−(３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェネトキシ)ピリミジン；(Ｓ)−３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジルイソプロピルカーボネート；(Ｓ)−３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェネチルイソプロピル カーボネート；(Ｓ)−イソプロピル ６−((１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレート；(Ｓ)−イソプロピル ７−((１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレート；６−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボン酸イソプロピル；(Ｓ)−イソプロピル ７−((１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレート；(Ｓ)−イソプロピル ６−((１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)メチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレート；Ｎ−メチル−１−(４−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)メタンアミン；Ｎ−メチル−１−(３−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)メタンアミン；Ｎ−ベンジル−Ｎ−(３−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジル)エタンアミン；Ｎ−ベンジル−Ｎ−(３−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジル)プロパン−２−アミン；エチル(３−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジル)カルバミン酸イソプロピル；５−エチル−２−(３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェネトキシ)ピリミジン；３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェネチル イソプロピル カーボネート；３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジル イソプロピル カーボネート；５−エチル−２−(３−(１−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェネトキシ)ピリミジン；エチル(４−(４−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ブトキシ)ベンジル)カルバミン酸イソプロピル；エチル(４−(４−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ブトキシ)フェネチル)カルバミン酸イソプロピル；メチル(４−(４−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ブトキシ)フェネチル)カルバミン酸イソプロピル；メチル(４−(４−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)ブトキシ)ベンジル)カルバミン酸イソプロピル；およびメチル(４−(３−(１−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン−３−イルオキシ)プロポキシ)ベンジル)カルバミン酸イソプロピル。
請求項7
薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた、治療有効量の請求項１に記載された化合物を含む医薬組成物。
請求項8
ＧＰＲ１１９活性を調節するための方法であって、調節を必要とする系または対象に、治療有効量の請求項１に記載された化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与し、それによって当該ＧＰＲ１１９活性を調節することを含む方法。
請求項9
請求項１の化合物をＧＰＲ１１９に直接接触させる、請求項８に記載された方法。
請求項10
接触がin vitroまたはin vivoで行われる、請求項１１に記載された方法。
請求項11
ＧＰＲ１１９活性の調節が、疾患または状態の病状および／または症状を予防し、阻止し、または寛解させ得る疾患または状態を処置する方法であって、対象に、治療有効量の請求項１に記載された化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含む方法。
請求項12
該疾患または状態が、肥満、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、特発性１型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病、早発性２型糖尿病、若年発症型非定型糖尿病、若年発症成人型糖尿病、栄養不良関連糖尿病および妊娠性糖尿病から選択される、請求項１１に記載された方法。
請求項13
該疾患または状態が、冠動脈心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常状態、空腹時血糖異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インシュリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インシュリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常状態、空腹時血糖異常状態、肥満、勃起不全、皮膚および結合組織障害、足の潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮細胞機能不全および血管コンプライアンス異常から選択される、請求項１１に記載された方法。